华氏巨球蛋白血症治疗选择指南: 单克隆抗体简介-2019.1更新版 ...

摘要:  Rituximab(利妥昔单抗)(Rituxan(美罗华)或 Mabthera(莫须瘤)Rituximab(利妥昔单抗)是第一个经 FDA 批准的单克隆抗体,于 1998 年用于治疗复发性非霍奇金淋巴瘤。其可用于为 WM 开具核准标示外使用处方,现 ...

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单克隆抗体在 WM 中的使用

单克隆抗体是癌症治疗中相对新颖的创新发明。单克隆抗体是实验室生产的分子,经过精心设计,以附着于细胞表面上的特异性受体。单克隆抗体模拟身体自然产生的抗体,这种抗体作为免疫系统的一部分,能够对细菌、病毒、疫苗和其他侵入物做出反应。当单克隆抗体附着于细胞上时,可使细胞对身体自身的免疫系统更可见,从而使免疫系统杀死此细胞。单克隆抗体还可以与放射性粒子、化疗分子或毒素组合,以便将这些杀死癌细胞的物质直接递送至癌细胞,同时减少对非单克隆抗体的正常健康细胞的损伤。

 

首个单克隆抗体从鼠类身上提取,但是寿命较短且与人类免疫系统相容性低。如今使用的单克隆抗体分为嵌合抗体(鼠类和人类抗体结合,其中约 65% 的是人类抗体)、人源化抗体(结合抗体中 95% 源自人类)及完全人源抗体。所有的单克隆抗体治疗均为免疫球蛋白 G 类。

 

大部分单克隆抗体通过静脉注射给药,但有一小部分现在可通过皮下注射给药。整体来看,单克隆抗体与传统的化疗药物相比,带来的副作用更小,因为其目标主要集中在癌细胞上。通常,最常见的副作用出现在首次进行药物静脉输注时,随后的输注中,会表现出更强的耐受性。输液反应症状可能包括头疼、发烧、身体发冷、皮肤发红、呕吐及眩晕。更为严重的过敏症状包括,荨麻疹、呼吸困难以及面部、唇部、舌头或喉咙肿胀。为尽可能减少反应症状,使用 acetaminophen(对乙酰氨基酚)、antihistamine(抗组胺)有时也可使用类固醇皮质激素作为前用药,是标准的做法。若输液时出现反应症状,可以调节给药速率,增加前用药药物剂量来缓解症状。

 

Rituximab(利妥昔单抗)(Rituxan(美罗华)或 Mabthera(莫须瘤)

 

Rituximab(利妥昔单抗)是第一个经 FDA 批准的单克隆抗体,于 1998 年用于治疗复发性非霍奇金淋巴瘤。其可用于为 WM 开具核准标示外使用处方,现通常用于单一疗法和联合疗法中,也做为一线和复发/顽固性治疗的维持疗法。Rituximab(利妥昔单抗)的目标是 B 细胞表面抗原 CD20

 

研究制定两种 rituximab(利妥昔单抗)单一药剂方案:标准方案 - 每周输注一次,每次 375 mg/m2,为期 4 周;扩展方案 - 有反应的患者在 12 - 16 周输注 4 次(每周一次)。标准方案中,报告的总体反应率为 30 - 60%,一线和复发/顽固性患者的反应持续期为 8 - 11 个月。扩展方案中,报告的总体反应率为 35 - 45%,反应持续期为 16 - 29 个月。

 

最近,FDA 已批准 rituximab(利妥昔单抗)皮下给药用于治疗数种血癌,也可用于为 WM 开具核准标示外使用处方。该皮下制剂的名称是 Rituxan Hycela(利妥昔单抗和人类透明质酸酶组合),注射时间为 5-7 分钟,而静脉注射通常需要几个小时。该批准规定只有患者接受至少一次 rituximab(利妥昔单抗)静脉注射治疗后才能使用此皮下注射方案。在临床试验中,皮下制剂的疗效与静脉注射 rituximab(利妥昔单抗)的疗效相同,皮下给药最常见的副作用包括恶心、感染和嗜中性白血球减少症(嗜中性粒细胞计数较低)。

 

40-50% 接受过 rituximab(利妥昔单抗)的 WM 患者出现血清免疫球蛋白 IgM 水平短暂上升,即 IgM复发现象。复发现象多数发生在治疗的前几个月并可能持续数月,但是这并不表示存在一种更高风险(即治疗失败),医师应该谨慎考虑,勿将复发现象解释为缺乏反应或甚至是出现疾病进展。有症状性高粘度症的患者可能需要在治疗前实施血浆去除术,或在起初的第一或第二周期应避免使用 rituximab(利妥昔单抗),直到 IgM 降至安全水平。

 

观察发现,使用 rituximab(利妥昔单抗)会出现迟发性中性粒细胞减少(中性粒细胞计数较低),这种情况多出现在与化疗联合治疗时。其中的潜在机制尚不明确。观察发现乙型肝炎病毒活化,且建议进行乙型肝炎接触检查,在治疗期间及治疗后数月内,应该密切监视乙型肝炎携带者,观察其有无临床和实验室活动性感染体征和症状。

 

由于 IgM 水平高的 WM 患者反应率相对较低,并存在 IgM 复发风险,高 IgM 水平的患者应该避免使用 rituximab(利妥昔单抗)单一药剂,但是如果 WM 患者伴有 WM 续发性疾病,如 IgM 神经病变,或者是化疗耐受性较差的虚弱患者,就可以考虑使用 rituximab(利妥昔单抗)单一药剂。

 

Rituximab(利妥昔单抗)与烷基化药物、核苷类似物、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂以及靶向途径疗法组合使用。是几乎每个第一线治疗和复发/顽固性 WM 方案的一部分。

 

rituximab(利妥昔单抗)的生物相似药已或欧洲和美国批准。生物相似药一种生物制品,其与现有获批准的参比品高度相似且在临床上无有意义差异。随着 rituximab(利妥昔单抗)专利保护和相似药物即将到期,正在研制生物相似药以提供更多选择,提高药物治疗的可获得性,且可能通过竞争降低医疗成本。rituximab(利妥昔单抗)的商品名示例包括 Rixathon Truxima,两者应视为等同。

 

WM 维持疗法中,rituximab(利妥昔单抗)的确切作用还存在争议。维持疗法是在初始疗程(通常为 rituximab(利妥昔单抗)联合疗法)生效并减轻疾病负担后,所进行的延长治疗。一般 WM 维持疗法的 rituximab(利妥昔单抗)给药方案为:每 3 个月输注一次,为期 2 年,即使使用了其他给药方案。

 

维持疗法的主要假设是延长出现疾病进展、必须进行再治疗之前的时间长度。常见惰性淋巴瘤,即滤泡性淋巴瘤,的维持疗法已得到详细研究。

 

有关 rituximab(利妥昔单抗)维持疗法的使用,最近有一项研究报告,将研究对象瞄准为 248 名从未使用过 rituximab(利妥昔单抗)但对含有 rituximab(利妥昔单抗)的疗法有反应的 WM 患者,并检查了其中 35% 接受维持疗法后的结果。2 年期 rituximab(利妥昔单抗)维持疗法中,输注次数的中位数为 8。总体上,患者反应提高了 10%。接受维持疗法的患者的无进展生存期和总体生存期都比较长。(无进展生存期是指治疗期间和之后患者患病生存但疾病没有显示病情进展征兆和症状的时间长度,而总体生存期是指确诊后患者存活的时间长度。)观察发现,感染人数上升,IgA IgG 降低。一项前瞻性随机临床试验目前正在德国进行,旨在确定 rituximab(利妥昔单抗)在维持疗法中的作用,试验对 2 年期 rituximab(利妥昔单抗)维持疗法的成效进行评估,并以仅经过 rituximab(利妥昔单抗)和 bendamustine(苯达莫司汀)首次治疗后仅实施观察措施的对象作为对照。

 

OfatumumabArzerra,奥法木单抗)

 

Ofatumumab(奥法木单抗)为完全人源单克隆抗体,相对于 rituximab(利妥昔单抗),其目标是表面抗原 CD20 的不同区域,并且在 CD20 表现程度较低的细胞中更为有效。

 

有两项研究指向 ofatumumab(奥法木单抗)对 WM 患者的作用,包括不耐受 rituximab(利妥昔单抗)的患者。此类研究表明,ofatumumab(奥法木单抗)可作为单一药剂疗法或联合疗法,但是也出现了与 rituximab(利妥昔单抗)类似的输注反应。对于无法耐受 rituximab(利妥昔单抗)的患者,可考虑使用试验计量的 ofatumumab(奥法木单抗)和适合的前用药。Ofatumumab(奥法木单抗)可带来 IgM 复发风险,且对于存在高黏滞病症或极高 IgM 水平的患者,应该考虑采用与 rituximab(利妥昔单抗)类似的防范措施。

 

ObinutuzumabGazyva,奥滨尤妥珠单抗)

 

Obinutuzumab(奥滨尤妥珠单抗)是获准用于治疗慢性淋巴细胞性白血病和滤泡性淋巴瘤的人源化单克隆抗体。据认为在激活补体途径以破坏出现 CD20 表达的 B 细胞方面效果更好,并已在包括 WM 患者在内的临床试验中进行了测试。 

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