华氏巨球蛋白血症是一种恶性淋巴肿瘤。专业术语称为淋巴浆细胞淋巴瘤。

该领域专业医师将淋巴瘤分为三类：低级别，中级和高级别。不同级别代表淋巴瘤不同的侵袭程度。

华氏巨球蛋白血症属于低级别淋巴瘤。低级别意味着肿瘤生长缓慢，位数不多的细胞一次性分裂，而淋巴瘤的遗传特质是良好的。当今科技已经能对华氏巨球蛋白血症或其他淋巴瘤患者的基因和染色体进行分析。 很多恶性淋巴瘤中，都能找到预后相关基因，提示会出现化疗抵抗，利妥昔单抗无效，或化疗后肿瘤细胞激增等状况。在华氏巨球蛋白血症中，提示化疗预后不良的基因变异是很罕见的。

因此华氏巨球蛋白血症患者常常获得高缓解率和长期缓解，就这点而言，这种基因是预后良好的。事实上如果拿一个华氏巨球细胞在显微镜下查看，很难看出它有癌变迹象。 所以华氏巨球蛋白血症的诊断建立在这些细胞在骨髓里的高百分比。

华氏巨球蛋白血症的诊断必须依靠病理检查。通常是通过骨髓检查，在很少数情况下也可以通过淋巴穿刺活检来获得。所以华氏巨球蛋白血症患者确诊还是需要骨髓检查。华氏巨球蛋白血症细胞通常聚集成簇，从骨髓开始蔓延。

低级别的定义对病人来说是好事，而良好的生物学行为也使得治疗效果良好。比较典型的情况就是由于肿瘤生长速度非常缓慢，治疗停止后华氏巨球蛋白血症可以在好几年的时间里维持缓解。

大细胞转化（Richter综合症）

另一个把华氏巨球蛋白血症划分为低级别的理由是，该细胞由其亲缘分化后逐渐变得更为成熟。华氏巨球蛋白血症细胞由两种生长方式。第一种，一个华氏巨球蛋白血症细胞分裂为两个。但在
华氏巨球蛋白血症细胞的生长过程中，这不是唯一的可能途径。事实上，大多数华氏巨球蛋白血症细胞很少分裂，连一年一次都很少。

另一种方式就是，华氏巨球蛋白血症细胞由一个较为原始的淋巴瘤细胞慢慢“长大”。这意味着细胞由一个更原始的母细胞慢慢成熟而来。

华氏巨球蛋白血症细胞可以在骨髓，肝脏，脾脏和淋巴结中找到。这些细胞起初发端于骨髓，经由淋巴结加工，再次回到骨髓。它们通常都要 从亚成熟细胞日趋成熟起来。

这种阶段成熟方式是身体上各种细胞共同的固有方式。不幸的是，在小部分与疾病共生多年的华氏巨球蛋白血症患者中，这些细胞失去了从不成熟的B母细胞分化成成熟华氏巨球蛋白血症细胞
的能力。通常来说，当一个细胞成熟，它会固缩形成成更小更致密的细胞。

某些状况下，当某些基因突变发生后，细胞无法成熟，细胞发展会在一个中间段停止，这个细胞被称为“大细胞”。

明尼苏达大学的里赫特博士首次发现了淋巴瘤细胞成熟受阻后形成大细胞。最初这种成熟受阻的现象被错误的认为是转变成为另一种新的淋巴瘤类型。但实际上它阻止了淋巴瘤细胞成熟的能
力，这种阻断，“也就是大细胞转化”，现在以发现者命名，称之为Richter转化或Richter综合征。与这种中间阶段成熟相关的最常见的淋巴瘤类型就是弥漫大B细胞淋巴瘤。

不仅是华氏巨球蛋白血症，任何淋巴瘤都可以经过Richter 转化变成弥漫大B细胞淋巴瘤大细胞转化代表了华氏巨球蛋白血症的一种生物学行为。产生的大细胞会有更多基因异常，趋向于更快的
生长速度。因此需要更积极的治疗方法来抑制大细胞的生长。

Richter综合症的患者的治疗通常需要使用一些华氏巨球蛋白血症患者不常使用的化疗方案。由于不是所有的华氏巨球蛋白血症细胞都发生转化，这些病人同时患有华氏巨球蛋白血症和弥漫大B细胞淋巴瘤。

此外，由于很多病人在治疗华氏巨球蛋白血症的多年时间里，接受了各种各样的治疗从而可能导致了转化的发生。对这些病患而言，存在化疗抵抗的可能性。

嘌呤核苷类似物，如福达拉滨和克拉曲宾，都是可能导致 Richter转化的潜在危险因素。幸运的是这种风险发生比例不高且即使发生也比较晚期。所以病人在决定使用福达拉滨或克拉屈滨治疗前，必须被告知这种风险。

这些药物在华氏巨球蛋白血症中疗效很好，但所有治疗都有毒副作用，所以有必要进行疗效-风险的评估。所以需要谨慎考虑选择嘌呤核甘类似物进行治疗。大细胞转化，同样可能发生在从未接受治疗的华氏巨球蛋白血症患者身上。

不过幸运的是，对华氏巨球蛋白血症患者而言，这种情况不常发生，且即使发生，在治疗选择上也不是一个决定性因素。从遗传学角度来看，肿瘤细胞是不稳定的，而且随时可能变化。因此，即使没有治疗过的低级别淋巴瘤（如华氏巨球蛋白血症），也有可能转变成中级的弥漫大B细胞淋巴瘤。当然，这种风险比例很低。

大细胞转化会出现一些如一个单一淋巴结突然肿大或夜间发热、盗汗等表现。血液生化检查里的乳酸脱氢酶也会迅速升高。当然，最后还是要依靠病理活检确认大细胞转化的存在。有时PET检查可以看到转化淋巴结的摄取增高。幸运的是弥漫大B细胞淋巴瘤是一种可以被有效治疗和控制的类型。

中枢神经系统淋巴癌（宾尼尔综合症）

当华氏巨球蛋白血症细胞从骨髓向外扩散时，它们通常会富集到某些特定器官：骨髓，肝脏，脾脏和淋巴结。华氏巨球蛋白血症细胞具有特殊的粘附性，所以它们会去向特定的器官。

在病症晚期，有些极罕见的例子，华氏巨球蛋白血症细胞会失去对器官的粘附特性，就会扩散到其他器官系统中。一旦发生，疾病会变成“髓外病变”。少数情况下，华氏巨球蛋白血症细胞会
侵犯中枢神经系统，比如大脑，脊髓和脑脊膜（覆盖大脑和脊髓的膜）。

华氏巨球蛋白血症在中枢神经系统中发展的病例由Bing医生和Neel医生发现，由此冠名宾尼尔综合症。当然更准确的名称仍然应该是华氏巨球蛋白血症中枢累及。

这种华氏巨球蛋白血症中枢累及有两种形式。第一种形式与脑实质实体肿瘤类似，诱发癫痫或瘫痪。为了穿透中枢系统屏障治疗这些肿瘤，我们通常采用直接作用于患处的放疗，联合化疗。第二种中枢神经系统累及的形式是侵犯脑膜，但不会形成肿瘤病灶。而这种华氏巨球蛋白血症引发的脊髓炎，会引发颅神经损伤而导致头痛，神经错乱，颈项强直和运动机能损伤等。

其他症状还包括面瘫，眼睑下垂，复视或吞咽困难。这些变化都是与脑干中的颅神经损伤相关。比较罕见的例子还有视神经（第II对颅神经）和听神经（第VIII对颅神经）受累导致失明或失聪。这种华氏巨球蛋白血症中引发的“淋巴瘤脑膜炎”非常危险，需要更积极的治疗。

宾尼尔综合症的治疗方案包括对中枢神经进行放疗和鞘内注射化疗。大剂量静脉注射化疗经常能透入脑脊液有助于控制疾病。而常规的化疗药物通常达不到效果，因为中枢神经系统有一种特殊的保护机制，导致药物不易穿过。医生指出由于“血脑屏障”的存在，导致血液循环中的化疗药物不能作用于中枢神经系统。基于这个原因，化疗常常需要鞘内直接注射。

正因为宾尼尔综合症不多见，治疗它往往需要一个经验丰富的团队。这种小组通常需要一个神经肿瘤方面的专家和一个华氏巨球蛋白血症的专家。

结语

Morie A. Gertz医生，是梅奥诊所的内科学教授，具有三十多年华氏巨球蛋白血症治疗相关的经验。同时Gertz医生也为国际华氏血症基金会下属的科研委员会服务。

本文发表于国际华氏巨球蛋白血症基金会 www.iwmf.com 2014 年一月 15 卷-1,1-3 页。

本文中呈现的信息仅用于教育用途。其用意并非取代专业医疗建议。患者若使用文中提供的信息，应与拥有 WM治疗经验的专业医疗专科医生进行完整咨询，并接受医疗照护。我们不鼓励患者在未告知自己专科医生的情况下，使用本文中包含的任何信息。

版权所有：International Waldenstrom’s Macroglobulinemia Foundation。
本文由 IWMF 关爱组织中国分会-科普小组志愿者葛溶灏 翻译，并由上海仁济医院血液科侯健主任校对。

你也可以通过下方链接下载PDF版